此前，中国科学技术大学单革教授团队研究发现了线粒体基因组编码的环状RNA（mecciRNA）[1]，mecciRNA一度成为研究热点。其中几种mecciRNA被发现可以调节线粒体功能。线粒体功能障碍参与心力衰竭（心衰；HF）的发展。但迄今为止，对mecciRNA的生物发生和降解知之甚少。
近日，中国科学技术大学单革教授团队在Circulation上再发表mecciRNA相关研究论文：Fast Degradation of MecciRNAs by SUPV3L1/ELAC2 Provides a Novel Opportunity to Tackle Heart Failure With Exogenous MecciRNA。论文阐述了mecciRNA的降解机制，在心衰中的功能作用，以及mecciRNA的潜在治疗价值。
研究亮点
① mecciRNA受SUPV3L1（var1, 3样蛋白1的抑制因子）和ELAC2（elaC核糖核酸酶Z 2）组成的复合物介导快速降解。
② 某些mecciRNA与mPTP组分和调节因子相互作用，包括ATP5B和TRAP1（TNF受体相关蛋白1）。
③ MecciND2为与TRAP1相互作用的mecciRNA，可抑制mPTP开放和线粒体ROS释放，从而保护细胞免受有害应激。
临床意义
● 在心力衰竭应激下，细胞和心脏中mecciRNA的降解水平上升，mecciRNA的丰度下降。
● 施用体外合成的mus_mecciNd2对心力衰竭小鼠模型中的心脏具有保护作用。
MecciRNA快速降解
在抑制转录后，mecciRNA迅速降解，其半衰期约为4小时，而核基因编码的环状RNA（ng-circRNAs）在8小时后仍保持稳定。
MecciRNA的降解机制
mecciRNA的降解由解旋酶SUPV3L1和核糖核酸内切酶ELAC2组成的复合体介导。SUPV3L1与mPTP的组分ATP5B及其调控因子TRAP1和CypD相互作用，且TRAP1与ATP5B均能结合mecciRNA。
mecciRNA调节mPTP
线粒体是细胞内ROS的主要来源，线粒体通透性转换孔（mPTP）负责线粒体ROS的释放。而TRAP1抑制mPTP开放，CypD促进其开放。
研究发现，心衰小鼠中mecciRNA丰度降低，SUPV3L1和ELAC2蛋白丰度升高；而在SUPV3L1丰度较低的细胞中，mecciRNA的表达水平明显升高，且线粒体中的TRAP1丰度上升，CypD丰度下降。体外合成与TRAP1结合的mecciND2，并转染至细胞中，发现其在细胞质中与TRAP1结合，导致线粒体中TRAP1水平升高，而CypD水平降低，从而抑制mPTP对有害ROS的释放。总之，mecciRNA可通过调节线粒体中的TRAP1和CypD水平，控制mPTP的开启和线粒体活性氧（mtROS）的释放。
心衰中mecciRNA的降解
心衰条件下，心脏能量供需失衡，线粒体的功能障碍，可引发ROS的过度生成和过量释放，导致心肌细胞受损，从而促进心衰的发生发展。研究发现在心衰的人和小鼠心脏组织中，mecciRNA整体丰度下降。其中，mecciND2在小鼠心衰心脏中的表达水平显著下降。研究体外合成mecciND2，并转染到阿霉素（DOX）或低氧处理的心肌细胞中，发现mecciND2可显著抑制mPTP的过度开放，阻碍线粒体膜电位降低以及线粒体ROS释放。
mecciRNA对心衰的治疗效果
研究通过体外合成mecciND2，经脂质体包封后，静脉注射到小鼠心衰模型体内。在DOX心脏毒性诱导的小鼠心衰模型中，mecciND2药物有效保护了心脏功能，减轻了DOX引起的左心室壁变薄和心室扩张等病理变化，缓解了DOX诱导的心脏纤维化，降低了心肌细胞凋亡。在压力过载（主动脉弓缩窄术；TAC）模型中，mecciND2也为小鼠心脏功能提供了保护，其心脏中病理性心肌细胞增大和心脏纤维化等症状显著减少。
mecciND2药物处理的两种小鼠心衰模型中，心肌细胞线粒体TRAP1丰度无明显下降，CypD丰度无显著上升，即mecciND2药物可维持TRAP1和CypD的水平以及线粒体功能，从而发挥对心肌细胞的保护作用。总之，mecciND2在心衰病理机制中，对心脏有保护作用，可以显著延缓心衰的发展。
总结
动物中保守的SUPV3L1/ELAC2复合物可介导mecciRNA的快速降解。在与心衰相关或触发心衰的条件下，SUPV3L1/ELAC2表达水平和mecciRNA降解在细胞和小鼠心脏中均上升。SUPV3L1/ELAC2和mecciRNA与mPTP及其调控因子（包括TRAP 1）相互作用。体外合成mus_mecciNd2可与胞质TRAP1相互作用，可防止线粒体TRAP1水平降低，并在细胞和心脏受到心衰诱导的伤害时，减轻有害的mtROS释放。研究不仅深化了对线粒体环状RNA代谢的理解，也为开发基于环状RNA的心血管疾病疗法开发提供了重要理论依据和技术路径。
原文链接
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070840#supplementary-materials
原文链接
[1] Liu X, et al. Identification of mecciRNAs and their roles in the mito-chondrial entry of proteins. Sci China Life Sci. 2020;63:1429-1449.