白细胞介素-2（IL-2）是诱导CD8+T细胞的活化和增殖的关键细胞因子，在肿瘤免疫治疗中有着巨大的潜力。然而，半衰期短、调节性T（Treg）细胞活化和全身毒性等固有缺点限制了其应用。
利用mRNA，尤其是稳定性更高、蛋白表达更持久的环状RNA，在体内生产治疗性蛋白质，使得能够在最小峰值血浆浓度的情况下持续产生体内蛋白质，是非常有前景的癌症治疗策略。脂质纳米颗粒（LNP）作为RNA递送的有效载体，仍具有很大的优化和改进空间。
近日，清华大学喻国灿、山西高等创新研究院刘志达等人团队在Science Advances上发表研究论文：Coordinating interleukin-2 encoding circRNA with immunomodulatory lipid nanoparticles to potentiate cancer immunotherapy。研究基于环状RNA，利用免疫调节LNP（熊去氧胆酸脂质纳米颗粒；ULNPs）和缓释水凝胶递送系统，开发了一种创新的IL-2癌症免疫疗法，显著增强疗效并降低全身毒性。
免疫调节脂质纳米粒
熊去氧胆酸（UDCA）是一种获批用于治疗胆汁淤积相关疾病的药物，其可抑制转化生长因子-β1（TGF-β1），从而抑制Treg细胞的功能。UDCA是一种疏水性类固醇，其化学结构与LNP中的胆固醇相似。因而，研究利用UDCA取代部分胆固醇，开发免疫调节性UDCA-LNP（ULNP）。
环状RNA编码的IL-2和Fc融合蛋白IL-2-Fc（IL-2F），大大延长了药物的半衰期。因此，研究利用ULNP包封编码IL-2F融合蛋白的环状RNA（cRNAIL-2F），得到纳米制剂ULNPs-cRNAIL-2F。ULNPs-cRNAIL-2F能促进CD8+T细胞的增殖和活化，同时抑制Treg细胞的生成和功能，增加CD8+/Treg的比例，以最大限度地发挥免疫治疗的抗肿瘤功效。
可降解水凝胶装载药物
IL-12在生物体内系统性分布可引起不可忽略的副作用，这可通过局部给药来减轻。具有多孔结构的水凝胶预期能有效地装载ULNP，并将货物限制在施用部位内以避免不良反应，随着水凝胶逐渐降解，有效载荷以受控方式释放。
为进一步延长IL-2F的表达，并减轻副作用，研究开发一种基于硼酸酯键的动态和可降解网络的中性水凝胶，并将ULNPs-cRNAIL-2F装载在可降解的水凝胶，形成ULNPs-cRNAIL-2F@Gel （ULNPs-cRNAIL-2F@G），并进行瘤内施药。水凝胶的运用延长了IL-2F表达水平和持续时间，同时还将IL-2F定位在肿瘤部位内，从而在肿瘤部位诱导有效的T细胞免疫，并最大限度减少其全身性传播。
体内验证ULNPs-cRNAIL-2F@G的疗效
利用ULNPs-cRNAIL-2F@G的这种创新疗法，在黑素瘤和原位胶质母细胞瘤（GBM）模型中可显著抑制肿瘤，并且也适用于预防术后肿瘤复发。此外，与用商业化LNP包封cRNAIL-2F治疗的小鼠相比，血清中IL-2、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、TNF-α和干扰素-γ（IFN-γ）水平较低，表明该疗法卓越的疗效及安全性。
总结
该研究开发了一种基于ULNPs-cRNAIL-2F@G的优化IL-2疗法。该疗法通过同时激活CD8+T细胞并抑制Treg细胞，实现双重免疫调节，从而显著增强抗肿瘤免疫应答，有效抑制肿瘤生长，并大幅降低了IL-2相关的全身毒性。其出色的安全性和便捷的配制流程，进一步提升了这种优化IL-2疗法的吸引力。总体而言，该创新IL-2疗法，成功破解了传统IL-2疗法的困境，拓展了IL-2疗法在肿瘤免疫学领域的应用，极具临床转化价值。
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