雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的发病机制及内分泌治疗耐药性尚未完全阐明。CCND1的异常高表达与ER阳性乳腺癌的侵袭性增强、不良预后及治疗耐药密切相关。
近日，厦门大学刘文团队联合深圳大学第三附属医院Di-xian Luo、Hua Hei等人研究团队在PNAS杂志发表研究论文：A circRNA-mRNA pairing mechanism regulates tumor growth and endocrine therapy resistance in ER-positive breast cancer。研究揭示环状RNA circFOXK2在ER阳性乳腺癌中高表达，并通过稳定CCND1 mRNA，促进ER阳性乳腺癌增殖及内分泌治疗耐药，并验证其作为治疗靶点的潜力。
circFOXK2功能
研究鉴定了一种由FOXK2基因衍生的高表达环状RNA（circRNA） circFOXK2，它在稳定CCND1 mRNA中起关键作用，从而促进ER阳性乳腺癌细胞的细胞周期G1/S期转换、加速细胞增殖，并诱导内分泌治疗耐药。
circFOXK2作用机制
circFOXK2通过RNA-RNA配对直接结合CCND1 mRNA的3’ UTR，并募集RNA-RNA结合蛋白ELAVL 1/HuR，提高CCND1 mRNA稳定性，并提高CCND1蛋白表达水平。从而激活CCND1-CDK4/6-p-CDRB-E2F信号通路，驱动下游E2F靶基因的转录，并促进细胞周期的G1/S过渡。
靶向circFOXK2治疗
研究设计靶向circFOXK2的反义寡核苷酸（ASO-circFOXK2），并验证发现ASO-circFOXK2在体外和体内均抑制了ER阳性乳腺癌细胞的生长。此外，ASO-circFOXK2和他莫昔芬（tamoxifen）的联合治疗在他莫昔芬耐药细胞中表现出协同作用并恢复他莫昔芬敏感性。
临床相关性验证
临床样本分析表明，在ER阳性乳腺癌细胞系和患者肿瘤组织中，circFOXK2的高表达与CCND1水平正相关。
总结
本研究阐明circFOXK2通过与CCND1 mRNA互作并招募相关蛋白的模式，调控癌基因CCND1 mRNA稳定性的分子机制，为ER阳性乳腺癌的耐药性提供了新解释。基于此开发的ASO-circFOXK2展现出良好的治疗潜力，尤其是与他莫昔芬的协同效应，为克服内分泌治疗耐药提供了创新策略。
素材来源官方媒体/网络新闻。
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